使用大麻或CBD時該注意的藥物交互作用

drug interaction

大麻的藥物交互作用

大麻和其他藥物的交互作用一直是所有病人關心的問題,而服用多種藥物且有點年紀的病人通常有更高的風險。

過去十幾年,愈來愈多人開始使用大麻相關產品來解決他們的醫療需求,特別是65歲以上的病人增加了將近十倍。市場估計2025年CBD市場將會從2018年的2億美金增加到至少16億美金。

現在已經很多人知道CBD的好處,也愈來愈多人慢慢減少鴉片止痛藥和安眠藥的使用,但是因為大麻在很多國家還是不合法,造成大麻醫療教育普遍非常缺乏,醫生推薦病人使用大麻卻不知道如何預防藥物交互作用。雖然歷史上沒有人因為使用大麻過量致死,但是畢竟大麻還是藥物,是藥物就會有所謂的藥物交互作用,不管是使用者還是醫護人員都應該了解這部份的知識。

為什麼年紀大的病人有比較高的風險?

因為年紀大的患者通常都同時服用很多藥也有很多其他的共存疾病。年紀的改變會影響身體對藥物的吸收和分佈,肝臟的代謝和腎臟的排除能力也減少。年紀大的患者使用大麻通常是因為患有癌症,慢性疼痛,癲癇,噁心嘔吐,肌肉痙攣,發炎,阿茲海默症和帕金森氏症。而這些患者通常又有其他病症而服用多種藥物,所以就更有可能因為藥物交互作用而產生的副作用。

藥物交互作用有很多種,要預測大麻的相關藥物交互作用更是個挑戰。除了因為每個人的基因、年齡、耐受性都是影響因素之一,另外大麻植物品種和濃度也有關係。

大致上,我們可以把藥物交互作用分成兩類。第一種藥效學 ( Pharmacodynamics) 是研究藥物對人體做了些什麼,第二種則是藥物動力學(Pharmacokinetics)是研究人體對藥物做了些什麼。

藥效學交互作用(Pharmacodynamic Drug-Drug Interactions)

中樞神經抑制

藥效學交互作用最好理解了。就是當兩個藥物對身體有類似的影響時,一起服用藥效就會加強。比如說大麻的THC對大腦中樞神經的影響為鎮靜,嗜睡,共濟失調,反應時間減慢,運動不協調,短期記憶缺陷。如果再和中樞神經抑制劑一起使用,這些副作用可能會增加。有中樞神經抑制特性的藥包括苯二氮平類的鎮靜安眠藥物,抗精神病藥,鴨片類藥物,巴比妥類藥物,鎮靜性抗組織胺藥等。如果可以的話,盡量避免同時使用大麻和這一類的藥物。

CBD較常見的影響則是鎮靜,嗜睡,疲倦和乏力,劑量愈高這些感覺愈明顯。美國FDA核准的小兒癲癇CBD處方藥Epidiolex 的報告中的病人使用劑量分別為10 和20 mg/kg/day,其中23%和25%的病人會有嗜睡的副作,11%和12%的人有疲勞,剩下少數的人則有乏力和鎮靜感。

總而言之,劑量不要同時使用中樞神經抑制劑和大麻的萃取物一起使用,避免有過度鎮靜感。如有需要,盡可能睡前使用且避免開車或操作需要注意力的工具。

心血管作用

THC 在劑量過高時有些人會感覺到心跳加快(劑量因人而異),如果再和可以促進交感神經活動的藥,例如古柯鹼、腎上腺素或β腎上腺素受體激動藥合用,可能會有心跳過快或急性高血壓的情況出現。心跳過快的副作用有時也會發生在 THC 和第一代抗組胺藥或三環抗憂鬱藥併用時發生。

也因為如此,通常有心臟病的人不建議使用含高量THC的大麻,例如缺血性心臟病,心律不整,控制不佳的高血壓和嚴重心衰竭。

隨著使用次數和對大麻的耐受性增加,心跳過快和急性高血壓的情況會漸漸不見,但是血管擴張和姿態性低血壓的情況還是有可能發生。因為CBD有降血壓的效果,如果和降血壓藥(例如利尿劑、beta-blockers、alpha-blockers)或是其他也會降血壓的藥(例如硝酸鹽,左旋多巴胺,三環類抗抑鬱藥,抗精神病藥)一起使用,則可能增加姿態性低血壓、昏厥和因站不穩而跌倒的風險。

肝臟損傷

因為大麻是由肝臟代謝,所以如果和會傷肝的藥物一起使用,則更有可能造成肝臟損害。在Epidiolex的人體試驗過程,最多造成患者停止使用的原因則是肝臟轉胺酶上升,通常是越高劑量機率越大。使用劑量10 mg/kg/day 的患者約有8%的人有上升的肝臟轉胺酶,而使用20mg/kg/day造成約有16%的患者轉胺酶上升。

有可能造成肝臟損傷的藥物包括抗精神病藥,普拿疼,一些抗生素,抗真菌藥和Verapamil。建議使用大麻或CBD的患者在使用上述藥物時,一定要定期檢查肝指數確定沒有造成過多的肝臟損傷。

藥物動力學交互作用(Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions)

藥物動力學的交互作用不是在藥效上的加乘,而是藥物在體內分布、代謝、排除的能力。這些能力跟使用者的年齡、基因和同時使用的藥物有關。

之前有講到大麻是由肝臟代謝,所以會影響肝臟酵素的藥物,幾乎都很多都會和大麻有藥物交互作用。同時會影響THC和CBD的肝臟酵素有CYP3A4和CYP2C9。另外CYP2C19也會代謝CBD。了解和這些酵素作用的藥可以幫助您更預防可能發生的藥物交互作用。

CYP3A4

CYP3A4 substrate :

某些藥物會和大麻競爭肝臟酵素 ,同時使用會讓大麻和藥物兩者都不容易被代謝掉,造成各自濃度增加,副作用而增加,所以要避免同時使用。這些藥物包括免疫抑制劑、化療藥物、抗憂鬱症藥、鴉片類、苯二氮平類的鎮靜安眠藥、Z類安眠藥(如Stilnox史蒂諾斯)、降血脂藥物(statins)和鈣離子通道阻斷劑(Calcium-channel blockers)。如果必須同時使用的話,請謹慎小心地觀察是否有增強的副作用。

CYP3A4 inhibitors(CYP3A4 酵素抑制劑): 

某些藥物會抑制肝臟CYP3A4酵素讓THC或CBD沒辦法輕易的被代謝,而造成大麻的副作用增加。通常溫和的抑制作用我們不用太擔心,只有某些有強力酵素抑制作用的藥(strong CYP3A4 inhibitors)需要小心副作用並減量大麻的使用。這些藥包括少數抗生素、抗真菌藥和抗病毒藥,例如clarithromycin、telithromycin, nefazodone, itraconazole, ketoconazole, atazanavir, darunavir, indinavir、lopinavir、nelfinavir、saquinavir、tipranavir和loperamide。

中強酵素抑制作用的(moderate CYP3A4 inhibitor)有amiodarone、 erythromycin、fluconazole、miconazole、diltiazem、verapamil、delavirdine、amprenavir、fosamprenavir和conivaptan。除此之外,還有一些非藥物的水果或植物有中強力酵素抑制作用,例如葡萄柚汁,貓爪,紫錐菊,野櫻桃,洋甘菊和甘草。

有研究顯示,同時使用Sativex (一種口腔黏膜噴霧,含1:1 的THC:CBD,用來治療多發性硬化症)和強力CYP3A4抑制劑Ketoconazole(400mg; 五天)可增加CBD的生物可用率高達89%。當然,跟中樞神經系統相關的副作用也會增加,但是副作用通常跟THC有關,跟CBD沒有太大關係。

CYP3A4 inducers (CYP3A4 誘導劑)

CYP3A4誘導劑也有可能減少CBD的生體可用率和效果。如果使用CBD時也和強效和中效型的CYP3A4誘導劑同時使用,則可能必須增加CBD的劑量。強效CYP3A4誘導劑的藥物可包括enzalutamide和Phenytoin。中效型誘導劑則包括carbamazepine, topiramate, phenobaribital, rifampicin, efavirenz 和 pioglitazone。

CBD對CYP3A4酵素的影響跟藥物上的分類沒什麼大太相關。所以如果有藥物交互作用時,通常可以請醫生在同一類性的藥物上換個藥就可以。例如,抗生素azithromycin並不會抑制CYP3A4,可是和它同一類型其他的macrolide抗生素都是有名的CYP3A4酵素抑制劑。

其他如鈣離子通道阻斷劑,非二氫嘧啶類之鈣離子通道阻斷劑(Non- DihydropyridineCalcium Channel Blocker),也都是知名的CYP3A4抑制劑,但是amlodipine和nifedipine卻不是。最近的愛滋病雞尾酒療法之一的非核苷酸反轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors;NNRTIs),只有delavirdine是CYP3A4抑制劑,其他的NNRTIs則是CYP3A4誘導劑。

CYP2C19

CYP2C19 substrate:

當CBD和CYP2C19 substrates 一起使用時要小心,因為CBD可讓這些藥品的濃度和副作用增加。如果有必要必須一起使用的話,減少CYP2C19 substrate藥物的劑量,並且小心監測副作用。CYP2C19 substarte的藥包括抗憂鬱症藥、抗癲癇藥、治療胃酸的氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor, PPI)、clopidogrel、propranolol、carisoprodol、cyclophosphamide 和warfarin。

CYP2C19 inhibitors ( CYP2C19 抑制劑):

CYP2C19抑制劑可增加CBD生體可用率和副作用。使用CYP2C19抑制劑時,CBD劑量可能需要減量。 強效型的CYP2C19抑制劑包括fluvoxamine和fluoxetine。其他中效型的抑制劑則包括治療胃酸的氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor, PPI)、cimetidine、ketoconazole、clopidogrel、fluconazole及efavirenz。

CYP2C19 inducers (CYP2C19誘導劑):

CYP2C19 誘導劑包括rifampin、carbamazepine、phenobarbital、phenytoin和St.John’s wort。如果同時服用CBD和CYP2C19誘導劑可能造成CBD生物可用率降低,效果變差。如果需要同時使用的話,則必須增加CBD的劑量。

舉個例來說,若同時使用CBD和 rifampicin (600mg; 10 天),因為rifampicin同時是強效CYP3A4誘導劑也是CYP2C19誘導劑,CBD血液中的最高濃度可降達52%。

CYP2C9

CYP2C9 substrate

當CBD和CYP2C9 substrates 一起使用時要小心,因為CBD可讓這些藥品的濃度和副作用增加。如果有必要必須一起使用的話,減少CYP2C9 substrate藥物的劑量,並且小心監測副作用。CYP2C9 substarte的藥包括 rosiglitazone、buprenorphine、montelukast、celecoxib、sulfonylureas、losartan、naproxen、phenobarbital、phenytoin、rosuvastatin、valsartan和warfarin。

到目前為止,我們講到的藥物動力學交互作用主要是跟肝臟代謝酵素有關(Cytochome P450 Metabolic Pathway)。接下來我們講是和生理的第二階段代謝途徑 (Phase II Metabolic Pathway )和跟藥物排除有關的藥物轉運體(Drug Transporters)。

UGT1A9/2B7

CBD可藉由抑制UGT1A9和UGT2B7來影響某些藥物(UGT1A9 substrate 和UGT2B7 substrate) 的排除。跟這些酵素有關最常見的藥物有acetaminophem、ibuprofen和naproxen,這些藥物都經由這些酵素來幫助排除。如果長時間同時使用高劑量CBD和高劑量ibuprofen或naproxen則有可能造成嚴重副作用,例如內出血、胃潰瘍。

UGT1A9 substrate藥物包括regorafenib、acetaminophen、canagliflozin、sorafenib、irinotecan、propofol、mycophenolate、valproic acid、haloperidol、ibuprofen、dabigatran、和dapaglifozin。

UGT2B7 substrates 的藥物則包括hydromorphone、losartan、ibuprofen、naproxen、ezetimibe、lovastatin、simvastatin、carbamazepine和valproate。

最明顯的交互作用例子則是酒精。酒精利用這兩個酵素來排除,而CBD和酒精同時使用時,會使UGT1A9活性減少達49%,UGT2B7活性減少達70%,造成酒精不容易從體內排除。新抗癲癇CBD藥Epidiolex 的產品標籤也建議使用Epidiolex時,調整UGT1A9/2B7 substrates 藥物的劑量。

Drug Transporters (藥物轉運體)

CBD 可間接抑制兩個藥物轉運體:膽鹽輸出泵(bile salt export pump, BSEP)和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)。

BSEP substrates 藥物包括paclitaxel、digoxin、statins、telmisartan、glyburide、ketoconazole、rosiglitazone和celecoxib。

BCRP substrates 藥物包括glyburide、imatinib、methotrexate、mitoxantrone、nitrofurantoin、prazosin、statins和dipyridamole。

當CBD和以上的兩類藥物一起使用時,藥物的濃度和副作用可能會增加。如果必須同時使用,考慮減少藥物的劑量或者小心監測藥物的副作用和毒性。

結論

CBD算是少數功能最多、副作用又最少的天然植物萃取產品,也因為如此使用CBD的人愈來愈多。雖然CBD安全,但也不代表完全沒有交互作用,這篇文章可以讓您當成一個參考文件,請您的藥師或醫師看看是否需要幫您的藥調整劑量。如果有不確定的情況下,只要注意一個重點就不會有大問題。使用大麻或CBD時 “Start low, go slow”,意思就是從最小劑量開始慢慢增加,且同時注意有沒有不愉快的副作用產生。以純CBD為例,正常人可以每次從30~50mg開始,但是如果你有服用多種會產生交互作用的藥,可以從5~10mg開始慢慢增加到適合自己劑量為主。如果有需要調整其他藥物的劑量,也請一定要跟自己的醫生商量後才行。

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